Debate ingrediente ativo versus excipiente para nanomedicamentos

Nature Nanotechnology (2023) Citar este artigo

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Os nanomedicamentos são fármacos complexos em que os componentes que normalmente eram considerados excipientes podem agora ser considerados parte do ingrediente ativo. A distinção entre ingrediente ativo e excipientes para nanomedicamentos tem consequências importantes para a revisão regulatória e desenvolvimento de produtos. A dissimilaridade na revisão das recentes nanopartículas lipídicas à base de ácido ribonucleico (RNA) destaca a necessidade de um maior alinhamento regulatório neste tópico.

O campo da nanomedicina está testemunhando um aumento constante na transição de formulações de prova de conceito para ensaios clínicos1,2. As capacidades comprovadas dos medicamentos nanoformulados incluem farmacocinética aprimorada (por exemplo, meia-vida mais longa) e perfis de toxicidade reduzidos quando comparados aos seus equivalentes tradicionais. Aprovações recentes de medicamentos agora estenderam esse sucesso à formulação de novos compostos, como as nanopartículas lipídicas de mRNA (LNPs) nas vacinas COVID-193. À medida que os desenvolvedores dessas drogas entram no estágio pré-clínico, sua atenção se volta para o mapeamento da estratégia regulatória mais apropriada para seu produto. Para ajudar nessa jornada, tanto a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) quanto a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) produziram diretrizes úteis. Esses documentos, alguns especificamente relacionados a nanomedicamentos, fornecem ao desenvolvedor de medicamentos uma estrutura para selecionar o caminho regulatório apropriado para ensaios clínicos e eventual aprovação do produto. O caminho relevante determinará o tipo e a quantidade de dados que serão necessários para a revisão regulatória. Por exemplo, um novo medicamento provavelmente exigirá ensaios clínicos completos de Fase I a Fase III, enquanto uma nanoformulação de um medicamento existente pode se qualificar para uma revisão resumida/abreviada ou como uma formulação genérica4,5.

Explorando esses caminhos um pouco mais profundamente, o desenvolvedor de medicamentos nanomedicinais logo se depara com um debate em andamento na Regulatory Science. Ou seja, as ambiguidades em torno das definições do princípio ativo e excipientes para nanomedicamentos. Proferimos aqui que este debate é muito mais do que uma discussão sutil sobre terminologia regulatória, mas tem impactos significativos no desenvolvimento de produtos e na preparação e revisão de dossiês regulatórios.

A maioria dos nanomedicamentos aprovados consiste em um ingrediente ativo que é encapsulado ou incorporado a um veículo de nanopartículas, feito de ingredientes inativos (excipientes), como lipídios, polímeros e carboidratos. De acordo com o Título 21 do Código de Regulamentos Federais dos EUA (21 CFR) e a Diretiva 2001/83/EC do Parlamento Europeu e do Conselho (conforme emendada pela Diretiva da Comissão 2011/62/EU), os termos substância ativa/ingrediente ativo e excipiente/ingrediente inativo possuem definições formais (Tabela 1).

Para os propósitos deste artigo, usaremos os termos substância medicamentosa (ativa) e ingrediente ativo de forma intercambiável. No documento de orientação da FDA para produtos que contêm nanomateriais6, a definição de excipiente é ampliada para: "... um excipiente é qualquer ingrediente inativo intencionalmente incluído em um medicamento, mas que não se destina a exercer efeito(s) terapêutico(s), profilático(s) ou diagnóstico(s) ) na dosagem pretendida, embora possa atuar para melhorar a entrega do produto (por exemplo, aumentar a absorção ou controlar a liberação do fármaco). Excipientes (por exemplo, polímeros, agentes de direcionamento, agentes de revestimento e lipídios) em alguns casos também são usados ​​como matrizes para montar estruturas ou para estabilizar nanomateriais mais complexos."

Aqui reside a ambiguidade entre a classificação de excipientes e princípios ativos para nanomedicamentos. Nomeadamente, a definição de excipientes exclui os componentes que exercem um efeito terapêutico. Para nanomedicamentos, no entanto, todos os componentes da nanopartícula contribuirão para os perfis de eficácia e segurança do medicamento final. As formulações lipossômicas de doxorrubicina, por exemplo, diminuíram a cardiotoxicidade em comparação com a droga herdada (adriamicina)7 e os lipídios nas LNPs de mRNA ajudam no escape endossomal e, subsequentemente, desempenham um papel fundamental na eficácia8. As propriedades do princípio ativo podem, portanto, ser diferentes quando incorporadas a uma nanopartícula, levando a comportamentos modificados no organismo9.